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高级别胶质瘤内科治疗现状及研究进展

时间:2020-07-23 08:24

胶质瘤主要发生于脑神经胶质组织中,是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤,目前我国的年发病率为(5~8)/10万,5年死亡率在全身肿瘤中位居第三,仅次于胰腺癌和肺癌。根据世界卫生组织(World Health Organization,WHO)分级,胶质瘤可分为Ⅰ~Ⅳ级,通常将Ⅰ、Ⅱ级脑胶质瘤归为低级别脑胶质瘤,Ⅲ、Ⅳ级归为高级别脑胶质瘤,Ⅲ级脑胶质瘤主要指间变性星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤和间变性少突星形细胞瘤,Ⅳ级脑胶质瘤以胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)为主。

 

与低级别胶质瘤相比,高级别脑胶质瘤具有生长更快、更具侵袭性、好发于老年人的特点。其中,GBM发病率最高(约占所有胶质瘤的45%),预后极差,尽管手术联合放射治疗(放疗)和化学治疗(化疗)的综合治疗模式已让部分高级别胶质瘤获益,但GBM的预后仍不理想,几乎所有患者会在短期内进展或复发,中位生存时间仅约15个月,2年生存率仅为26%~33%。

 

近年来,随着对与胶质瘤发生发展相关的分子机制的深入理解,以及对中枢神经系统和免疫系统的全新认识,胶质瘤的靶向及免疫治疗已成为目前临床研究的热点,为高级别胶质瘤患者的治疗带来了新的曙光。本文就高级别胶质瘤内科治疗的现状、研究进展及所面临的挑战作一综述。

 

1.初发高级别胶质瘤的内科治疗现状

 

最大范围安全切除肿瘤的手术治疗是胶质瘤的首选治疗方法,但由于高级别胶质瘤呈侵袭性生长,手术很难做到生物学意义上的完全切除。放疗是高级别胶质瘤术后不可或缺的辅助治疗手段,可以明显改善高级别胶质瘤患者术后的生存。另一方面,术后化疗可进一步杀死残留肿瘤细胞,已成为高级别胶质瘤的重要治疗手段之一。Stupp等进行的一项国际Ⅲ期多中心临床试验EORTC/NCIC,奠定了放疗联合替莫唑胺(temozolomide,TMZ)化疗在GBM术后辅助治疗的金标准地位,该研究结果显示TMZ同步放疗后继以TMZ化疗(STUPP方案)较单纯放疗显著延长了患者的无疾病进展生存期(6.9vs.5.0个月,P<0.001)及中位生存期(14.6vs.12.1个月,P<0.001)。

 

该研究的长期随访结果显示,TMZ联合放疗组可将GBM患者5年生存率由2%提高至10%。虽然TMZ治疗胶质瘤的疗效总体上优于以往的化疗药物,但因为中枢神经系统血脑屏障的存在及肿瘤自身诱导的耐药性,临床上部分患者使用TMZ后获益仍有限,所以进一步筛选优势人群,实现个体化精准治疗尤为重要。

 

近年来,随着基因组测序技术的快速发展,胶质瘤发生、发展所涉及的生物学分子标志物及其信号通路的相关研究取得了实质性进展。继异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)突变状态被研究证实与GBM患者预后相关后,多个研究相继发现染色体1p/19q联合缺失状态、O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyl transferase,MGMT)启动子区甲基化、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)扩增和EGFRⅢ型突变体(EGFRvariantⅢ,EGFRvⅢ)重排、磷酸酶和张力蛋白样同源物(phosphatase and tensin homology deleted on chromosometen,PTEN)基因突变等分子表型对胶质瘤的预后及治疗预测起到了较为重要的作用。

 

2016年WHO发布的第4版《中枢神经系统肿瘤分类标准》首次在组织学分型基础上增加了分子病理诊断,构建了分子时代中枢神经系统肿瘤诊断的新理念,对指导精准诊疗具有重大意义。已有研究证实,MGMT启动子甲基化不仅是GBM重要的预后因子,同时也是GBM患者对烷化剂治疗敏感性的重要预测因子,MGMT启动子甲基化后可使MGMT蛋白的表达减少,从而提高患者对TMZ等烷化剂治疗的反应。

 

Hegi等对EORTC/NCIC试验中的患者进行了回顾性分析,结果显示在MGMT甲基化的GBM患者中,与单纯放疗组比较,TMZ联合放疗组可使2年生存率增加1倍(46%vs.23%),且中位生存期明显延长(21.7vs.15.3个月);而对于没有MGMT甲基化的GBM患者,TMZ联合放疗较单纯放疗并未明显改善患者生存,两者中位生存期分别为12.7个月和11.8个月,差异无统计学意义。

 

为了进一步使MGMT甲基化GBM从烷化剂中尽可能获益,有一项Ⅲ期随机对照临床研究对TMZ联合放疗标准方案与TMZ加洛莫司汀双药联合放疗方案在MGMT甲基化GBM术后患者中的疗效进行了探索,结果显示,双药联合放疗组较TMZ联合放疗组总生存期延长(48.1vs.31.4个月),但无进展生存期并未延长(两组均为16.7个月),且发现3/4级血液反应及胃肠道反应在双药组中发生率更高。虽然该试验规模较小,但可为MGMT甲基化GBM实现个体化精准治疗提供新的思路,提示年龄小、一般情况良好的患者可能从TMZ加洛莫司汀双药联合放疗中实现最大获益。

 

目前,无论MGMT状态如何,美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南都建议对于Karnofsky体能状况评分<60分且年龄<70岁的患者,放疗同步和辅助TMZ为GBM患者术后首选方案,对于年龄>70岁的患者可单用TMZ辅助治疗。同时,有研究发现,间变性少突胶质细胞瘤患者的预后与1p/19q联合缺失相关,具有1p/19q联合缺失的间变性少突胶质细胞瘤患者的临床预后显著好于非1p/19q缺失患者。

 

一项大型Ⅲ期临床试验对比了放疗后联合PCV(甲基苄肼、洛莫司汀、长春新碱)方案化疗与单纯放疗在间变性少突胶质细胞瘤患者中的疗效,共纳入368例患者,放疗联合PCV化疗组较单纯放疗组总生存期明显延长(42.3vs.30.6个月),且80例1p/19q联合缺失的患者预后明显优于非1p/19q联合缺失患者,也有从PCV化疗中获益更多的趋势(PCV化疗联合放疗组中位总生存期未达到vs.单纯放疗组112个月)。

 

基于该研究,NCCN指南将放疗联合PCV化疗方案推至1p/19q联合缺失的间变性少突胶质瘤的一线治疗方案。而对于非1p/19q联合缺失的间变性胶质瘤患者,我们在临床上更倾向于选择放疗联合TMZ化疗,而并非PCV方案化疗,该选择主要基于CATNON研究结果和EORTC26951、RTOG9402研究亚组分析结果,CATNON研究的中期结果显示,放疗后辅助TMZ治疗较单纯放疗明显改善了间变性胶质瘤患者的生存,同时,EORTC26951、RTOG9402研究的亚组分析结果证明,PCV与放疗联合的益处在非1p/19q联合缺失的间变性胶质瘤患者中减弱或消失。

 

目前并无放疗联合PVC化疗与放疗联合TMZ在间变性胶质瘤中头对头比较的研究结果公布。一项在1p/19q联合缺失的间变性胶质瘤中比较放疗联合PCV化疗与放疗联合TMZ化疗疗效的临床研究CODEL(NCT00887146)正在进行。由于TMZ具有容易给药、患者耐受性更佳的特点,临床上1p/19q联合缺失的间变性胶质瘤患者也可考虑放疗加同步或者辅助TMZ化疗。

 

2.复发高级别胶质瘤的内科治疗现状

 

尽管TMZ相对其他化疗药更容易通过血-脑屏障,但由于肿瘤细胞易对化疗药物产生耐药性,即使予以积极的综合治疗,几乎所有高级别胶质瘤患者仍会出现进展或者复发。复发高级别胶质瘤患者预后差,治疗应结合患者年龄、机体状态、肿瘤组织学类型等制定个体化治疗方案。目前NCCN指南推荐的复发高级别胶质瘤的常规治疗包括二次手术、再放疗、化疗以及放疗和化疗的联合治疗。一般认为,具有显著肿瘤占位效应和一般状况良好的患者可考虑进行外科治疗,减轻占位效应,但目前对于再次手术能否使复发高级别胶质瘤患者生存获益并未达成共识。

 

再放疗在复发高级别胶质瘤患者中的作用尚不确定,目前缺乏前瞻性数据。基于回顾性研究,使用精准放疗技术,例如立体定向放疗可作为复发病灶较小或Karnofsky体能状况评分较高的病例的姑息治疗选择。对于不适合手术、放疗后短期复发或年幼这3类不建议行放疗的患者,可选择化疗作为辅助治疗,但目前尚无针对标准治疗后复发脑胶质瘤的标准化疗方案。目前已有多个研究探索不同TMZ给药模式在复发高级别胶质瘤中的疗效。

 

Perry等开展了一项多中心Ⅱ期临床试验(RESCUE研究),评估了TMZ剂量密集型方案在复发高级别胶质瘤患者中的有效性及安全性。对于间变性胶质瘤患者,剂量密集的TMZ治疗后6个月无进展生存率为36%;对于GBM患者,6个月无进展生存率为15%~29%,肿瘤进展所发生的时机与无进展生存期相关,完成辅助TMZ化疗几个月后复发的GBM最有可能从再次TMZ化疗中获益。但有研究结果进一步显示在复发GBM患者中剂量密集型方案似乎没有优于标准剂量方案,而疗效最重要的预测因素是MGMT状态,MGMT甲基化肿瘤患者的6个月无进展生存率明显优于MGMT未甲基化肿瘤患者(40%vs.7%)。

 

以上研究表明,在完成TMZ辅助治疗几个月后复发且肿瘤中有甲基化MGMT启动子的复发高级别胶质瘤患者是TMZ再治疗的最佳候选人。然而,对于其他类型的复发高级别胶质瘤患者,亟需另一种替代方案。此外,有多个临床研究表明以亚硝基脲类为基础的化疗(卡莫司汀/洛莫司汀、PCV联合方案治疗)也是复发高级别胶质瘤患者合理的选择。然而,传统的标准治疗对复发高级别胶质瘤的疗效有限。其他新的辅助治疗方法,包括免疫治疗、分子靶向治疗等已逐渐成为研究热点。

 

3.高级别胶质瘤的内科治疗研究进展

 

3.1靶向治疗进展

 

当前不断发展的分子生物学揭示了胶质瘤生物学发展过程中许多潜在的分子治疗靶点。近年来,针对高级别胶质瘤靶向治疗的众多研究正在如火如荼地开展中,这些研究结果对改善高级别胶质瘤患者生存具有深远的意义。

 

3.1.1贝伐珠单抗靶向治疗 

 

高级别胶质瘤复发率高及预后不良与促血管生长的肿瘤微环境密切相关。肿瘤细胞及周围组织中的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)一直处于高表达状态,VEGF可通过生成肿瘤血管,加快细胞增殖,从而促进肿瘤细胞生长,这为抗血管生成药物在高级别胶质瘤中的临床应用奠定了生物学理论基础。贝伐珠单抗是一种人源化抗VEGF单克隆抗体,可特异性与循环中的VEGF拮抗,减少肿瘤血管生成,达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。有学者对贝伐珠单抗在初诊GBM患者中的疗效进行了探索。RTOG-0825及AVAglio这2项Ⅲ期临床研究均证实,在新诊断的GBM患者中,TMZ化疗联合贝伐珠单抗只能将无进展生存期延长3个月左右,且并未改善初诊GBM患者的总生存情况。

 

贝伐珠单抗在初诊高级别胶质瘤患者中尚缺乏高级别前瞻性研究数据,目前并不推荐将贝伐珠单抗加入初诊高级别胶质瘤的标准治疗方案中。然而,不同于初诊GBM,已有研究显示贝伐珠单抗联合化疗(伊立替康、洛莫司汀、TMZ、卡铂)可改善部分复发高级别胶质瘤患者的生存。贝伐珠单抗于2009年被美国食品药品监督管理局批准用于复发GBM治疗,是基于一项评估贝伐珠单抗单药和与伊立替康联合治疗复发GBM患者的疗效的多中心Ⅱ期临床研究,该研究结果显示,贝伐珠单抗单药组和贝伐珠单抗联合伊立替康组的6个月无进展生存率分别为42.6%和50.3%,客观缓解率分别为28.2%和37.8%,中位总生存时间分别为9.2个月和8.7个月。

 

为进一步探索贝伐珠单抗联合其他化疗药在复发高级别胶质瘤中的疗效,有学者将贝伐珠单抗单药与贝伐珠单抗联合洛莫司汀或卡铂的临床疗效分别作了对比。Taal等开展的多中心Ⅱ期BELOB研究将TMZ治疗后首次复发的GBM患者分为洛莫司汀单药组、贝伐珠单抗单药组及贝伐珠单抗联合洛莫司汀组,洛莫司汀组9个月总生存率为43%,贝伐珠单抗组为38%,两药联合组为59%(洛莫司汀90mg组)、87%(洛莫司汀110mg组)。但随后进行的一项大型随机对照试验-EORTC-26101研究显示,与单药洛莫司汀相比,洛莫司汀联合贝伐珠单抗可改善客观缓解率(41.5%vs.13.9%)和无进展生存期(4.2vs.1.5个月),但两者的总生存期并无明显差异(9.1vs.8.6个月)。

 

以上研究表明贝伐珠单抗可减轻肿瘤引起的脑组织水肿,缓解症状,改善复发高级别胶质瘤患者的无进展生存期,但对改善总生存期的作用似乎有限。虽然现有研究显示贝伐珠单抗在复发高级别胶质瘤治疗中略见成效,但目前针对血小板衍生生长因子、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白/雷帕霉素机能靶蛋白、磷脂酰肌醇3-激酶、蛋白激酶C和肝细胞生长因子受体等靶点的其他抗血管生成药物未能得到相似的结果。

 

3.1.2抗EGFR类药物 

 

EGFR基因扩增是GBM发生发展中的一种激活机制,其在大部分GBM中呈高表达,其中有约40%的EGFR基因扩增的GBM存在EGFR基因特异性突变(EGFRvⅢ重排)。有早期的研究显示携带EGFR基因特异性突变(EGFRvⅢ重排)及PTEN基因突变的胶质瘤可能对抗EGFR药物有良好的反应,故针对EGFR扩增及EGFRvⅢ重排的分子靶向药物可能是GBM极具前景的药物,但目前国内外多个抗EGFR分子靶向药治疗GBM的研究中,包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、单克隆抗体西妥昔单抗、尼妥珠单抗等并未在胶质瘤中获得理想的结果。有学者认为,这可能与抗EGFR分子靶向药中枢神经系统渗透性差有关。

 

为了打破血脑屏障对于靶向药物的限制,尽可能提高颅内肿瘤部位的药物浓度,有学者对抗EGFR单克隆抗体藕联物ABT-414在胶质瘤中的疗效进行了探索。虽然ABT-414在GBM中的初步研究取得了令人鼓舞的结果,但随后进行的一项Ⅲ期INTELLANCE-1研究(NCT02573324)的中期分析显示,在EGFR阳性GBM患者中,接受ABT-414+标准治疗(放疗+TMZ)的患者相比安慰剂+标准治疗并没有获得生存期方面的益处。虽然抗EGFR类药物有明确的靶点,但目前并无证据证实抗EGFR药物是否能使高级别胶质瘤患者生存获益,还需结合分子标志物进行大量的体外和体内实验以及临床试验,找出可能的靶向药物及获益者。

 

3.2免疫治疗进展

 

肿瘤免疫治疗抑制肿瘤细胞生长或杀伤肿瘤细胞的主要方式是重启和增强机体的抗肿瘤免疫反应,已在某些血液系统和实体恶性肿瘤中取得了突破性进展,其治疗方式主要包括免疫检查点抑制剂、细胞免疫治疗、肿瘤疫苗等。长期以来,人们认为由于缺乏免疫器官及存在血脑屏障,中枢神经系统是机体中的“免疫豁免”区,而近期有项研究在硬脑膜静脉窦周边发现了功能性淋巴管,打破了中枢神经系统无免疫系统的传统认知。同时,高级别胶质瘤可分泌VEGF,下调封闭蛋白并增加内皮细胞通透性,降低血脑屏障紧密性,故中枢神经系统仍具一定的免疫功能,这为高级别胶质瘤的免疫治疗奠定了生物学理论基础。

 

3.2.1免疫检查点抑制剂 

 

免疫检查点抑制剂主要通过避免T细胞失活,使T细胞能够持续对肿瘤细胞进行免疫监视杀伤,从而阻止肿瘤的免疫逃逸。目前临床研究最广泛的免疫检查点抑制剂是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4,CTLA-4)抑制剂和程序性死亡受体(programmed death-1,PD-1)/程序性死亡受体配体-1(programmed death ligand 1,PD-L1)抑制剂,虽然它们已在非中枢神经肿瘤治疗中取得突破性进展,但在胶质瘤治疗上仍面临重重挑战。

 

CTLA-4抑制剂可阻止CTLA-4与抗原提呈细胞表面的分化抗原群(cluster of differentiation,CD)80和CD86结合,使T细胞发挥免疫监视杀伤肿瘤细胞的功能,主要包括伊匹木单抗和tremelimumab。Omuro等开展的一项针对免疫检查点抑制剂治疗复发GBM的Ⅰ期临床研究中,NIVO3(纳武单抗3mg/kg)、NIVO1+IPI3(纳武单抗1mg/kg+伊匹木单抗3mg/kg)及NIVO3+IPI1(纳武单抗3mg/kg+伊匹木单抗1mg/kg)3组的客观缓解率分别为11%、0和10%,且纳武单抗比联用有更好的耐受性。

 

另外,PD-1/PD-L1抑制剂可抑制PD-1与配体结合,阻断其抑制T细胞激活通路,增强机体抗肿瘤的免疫反应。不仅有研究发现PD-L1的表达与胶质瘤的WHO分级呈正相关,且某些研究还进一步显示PD-L1是否高表达与GBM的预后有紧密联系。PD-1/PD-L1抑制剂在胶质瘤中受到广泛的关注,目前有若干项针对PD-1/PD-L1抑制剂治疗胶质瘤的临床研究正在进行中。

 

CheckMate-143研究(NCT02017717)是在GBM中开展的第一项免疫检查点抑制剂Ⅲ期随机研究,结果显示,与贝伐珠单抗相比,纳武单抗(PD-1抑制剂)并未增加复发GBM患者的总生存期。同时,另一项PD-1抑制剂帕姆单抗联合贝伐珠单抗治疗复发GBM患者的Ⅱ期临床研究(NCT02337491)中,帕姆单抗并未延长患者的总生存时间。此外,还有2项PD-1/PD-L1抑制剂治疗GBM的Ⅲ期临床试验正在进行中,一是在新诊断的MGMT甲基化GBM患者的标准治疗方案(TMZ化疗联合放疗)上增加纳武单抗的Ⅲ期随机临床研究CheckMate-548(NCT02667587),另一项是与CheckMate-548研究类似,在新诊断的MGMT非甲基化GBM患者中进行的Ⅲ期临床研究CheckMate-498(NCT02617589)。

 

虽然大部分高级别胶质瘤会表达PD-L1,但根据目前研究结果,胶质瘤患者对免疫检查点抑制剂的反应率有限,并未得到预期的结果,可能与未能诱发或者仅能轻度诱发胶质瘤肿瘤微环境中的免疫反应有关。然而,有研究表明放疗与免疫治疗有协同作用,可刺激胶质瘤周围的免疫应答的产生,希望PD-1/PD-L1抑制剂联合放疗的研究(NCT02648633及NCT02866747)能为胶质瘤的免疫治疗带来新的思路和进展。

 

3.2.2细胞免疫治疗 

 

嵌合抗原受体修饰T细胞(chimeric antigen receptor modified T cells,CAR-T)由单克隆抗体的抗原结合区与CD3ζ链或Fcε受体Ⅰ型γ链的信号转导结构域融合而成,将单克隆抗体的特异性和亲合力与T细胞效应子的信号传导功能相结合,不依赖于主要组织相容性复合物激活,重塑T细胞对肿瘤细胞的靶向性、杀伤性。

 

CAR-T治疗胶质瘤的关键是抗原,合适的抗原需具备较高的肿瘤特异性。目前针对胶质瘤特异性抗原EGFRvⅢ、白细胞介素-13受体(interleukin-13 receptor,IL-13R)α2、人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2)、Eph受体酪氨酸激酶A2、CD133和黏蛋白1的CAR-T研究正在高级别胶质瘤中展开。在一项探索靶向IL-13Rα2CAR-T治疗复发胶质瘤的安全性和有效性的Ⅰ期临床研究(NCT00730613)中,其结果不仅证明了IL-13Rα2CAR-T的安全性,且有2/3的患者表现出抗肿瘤效应,生存期超过14个月。

 

此外,Brown等发现一名接受瘤腔内和脑室内输注IL-13Rα2CAR-T的复发GBM患者,病灶消退达7.5个月,最后因为肿瘤在新位置复发而死亡,考虑可能由于肿瘤的异质性,复发肿瘤细胞的IL-13Rα2的表达降低甚至不表达,导致CAR-T不能识别肿瘤而最终治疗失败。EGFRvⅢ作为在约40%EGFR基因扩增的GBM中特异性表达的抗原,是胶质瘤免疫治疗极具前景的靶点。

 

目前有一项CAR-T-EGFRvⅢ的Ⅰ期临床试验(NCT02209376)在初次复发EGFRvⅢ阳性的10例复发GBM患者中已证实了其安全性与可行性,研究中未观察到脱靶毒性或细胞因子释放综合征,尽管总生率没有显著改善,但进一步发现在输注CAR-T-EGFRvⅢ后,肿瘤微环境的免疫抑制分子的表达显著上调。目前有关胶质瘤CAR-T治疗的研究虽未得到改善生存的结果,但为将来的研究指明了方向,结合胶质瘤肿瘤异质性的特点,单一抗原的CAR-T治疗与其他治疗联合或让CAR-T识别多种肿瘤抗原是未来CAR-T治疗胶质瘤的可能方向。

 

3.2.3肿瘤疫苗 

 

目前胶质瘤肿瘤疫苗的接种基于高度免疫原性新抗原(EGFRvⅢ、IL-13Rα2、HER2),激活机体免疫系统,引发机体的特异性细胞免疫和体液免疫反应,从而达到清除或控制肿瘤的目的。目前有关胶质瘤的肿瘤疫苗均处于临床试验阶段,主要有肽疫苗、树突状细胞(dendritic cell,DC)疫苗及溶瘤病毒。Rindopepimut是一种针对EGFRvⅢ重排的肽疫苗,在一项rindopepimut联合TMZ治疗有EGFRvⅢ重排的新诊断GBM患者的Ⅱ期临床试验中,rindopepimut联合组明显改善了患者的无疾病生存期及总生存期,但在随后进行的随机对照Ⅲ期临床研究中该疫苗并未延长患者生存时间。

 

DC疫苗由于细胞来自机体本身,相对于其他疫苗,很少发生免疫排斥相关的不良反应,且特异性强,目前已有DC疫苗provenge批准用于前列腺癌的治疗。Phuphanich等开展了一项6种肽(黑色素瘤缺乏因子-2、黑色素瘤抗原-1、酪氨酸酶相关蛋白-2、糖蛋白100、HER2和IL-13Ra2)组成的自体DC疫苗ICT-107治疗GBM的Ⅰ期临床试验,该研究中新诊断GBM患者的中位无进展生存期为16.9个月,中位总生存期为38.4个月,生存情况明显改善。

 

目前Ⅲ期临床试验(NCT02546102)正在招募患者以进一步研究该治疗。溶瘤病毒是通过自然界一些致病力较弱的病毒运载编码抗原的DNA,选择性感染肿瘤细胞,诱导免疫反应。针对胶质瘤的重组溶瘤性脊髓灰质炎病毒(poliovirus-recombinant oncolytic polio virus,PVS-RIPO)的一项历史对照Ⅰ期临床试验(NCT01491893)中,PVS-RIPO组3年生存率达13%,显示出明显生存优势。基于该试验,PVSRIPO治疗胶质瘤被美国食品药品监督管理局称为“突破性疗法”。

 

4.总结与展望

 

高级别胶质瘤是一类极具挑战性的疾病,尽管在靶向治疗、免疫治疗领域进行了诸多的研究,但高级别胶质瘤的治疗选择在近几年并没有显著变化,预后仍不容乐观。根据目前研究结果,高级别胶质瘤的治疗仍面临诸多挑战,除了血脑屏障等免疫微环境导致药物不能有效到达肿瘤部位外,免疫细胞少及免疫反应弱、肿瘤异质性与治疗耐药性导致胶质瘤对单一靶点治疗的反应有限,均是现在及未来研究亟需解决的问题。多靶点、多机制的联合治疗有望为高级别胶质瘤患者带来新的曙光。