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胶质瘤是最常见的恶性肿瘤

时间:2020-02-24 22:25
胶质瘤是最常见的恶性肿瘤
  •   胶质瘤是最常见的恶性肿瘤,主要来源于中枢神经系统。尽管在外科手术,化学治疗和放射治疗方面取得了一些进展,但该疾病的10年生存率估计为0.71%。最近,越来越多的研究关注GBM的分子理解,并取得了一些进展。在这方面应该做更多的工作来揭示GBM的生物学机制,以及寻找更多新的预后生物标志物和更有效的治疗靶点,从而延长GBM患者的存活时间。长非编码RNA具有超过200个核苷酸,没有蛋白质编码能力。许多lncRNA在多种癌症中失调,如胃癌,肝细胞癌,宫颈癌,结直肠癌和乳腺癌,并参与肿瘤发生和癌症生长。越来越多的证据证实lncRNAs调节各种细胞过程,如细胞增殖,分化,迁移,侵袭和转移,并作为肿瘤抑制因子或致癌基因发挥作用。乳腺癌抗雌激素抗性是首次在乳腺癌中发现的lncRNA。越来越多的研究报道BCAR4在几种癌中高表达,如乳腺癌,骨肉瘤,软骨肉瘤和宫颈癌。BCAR4在GBM中的作用仍不清楚。
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  • 胶质瘤
       PI3K-AKT信号传导途径在将细胞外生长因子的刺激与多种细胞过程联系起来中发挥重要作用。在过去的几十年中,越来越多的研究表明,这种途径在多种癌症中发挥着重要作用,甚至在GBM中也是如此。出国看病网的研究人员调查了BCAR4在GBM中的作用和潜在机制。
       胶质瘤组织和成对的肿瘤周围组织获医院诊断为胶质瘤的患者。从参与该研究的所有患者获得书面知情同意书,该研究由机构研究伦理委员会批准。根据2007年WHO标准,神经病理学家将胶质瘤样本分为不同组:I级,II级,III级和IV级。将样品立即在液氮中冷冻,然后在-80℃下储存直至后续使用。
       已经鉴定出BCAR4在几种癌症中起癌基因的作用。为了发现BCAR4在神经胶质瘤中的作用,首先分析其在胶质瘤组织中的表达模式。通过RT-qPCR检测92个配对肿瘤和相应的非肿瘤组织中BCAR4的mRNA水平,结果显示肿瘤组织中BCAR4的水平显着高于相邻的非肿瘤组织。BCAR4表达在来自患者的组织中明显更高时已是晚期比那些从患者在早期阶段。与NHAs相比,神经胶质瘤细胞系如T98G,LN229,U87和U251细胞中BCAR4的表达也增强。这些结果暗示BCAR4可能在胶质瘤的发展中起作用。为了评估BCAR4是否与神经胶质瘤相关,评估了BCAR4表达与临床和病理特征之间的关系。首先,根据BCAR4表达的平均水平将92对胶质瘤样本分为两组。脑胶质瘤患者的BCAR4水平与WHO分级密切相关,而不是与年龄,性别和肿瘤大小等其他临床参数密切相关。Cox回归分析发现BCAR4水平可作为胶质瘤患者预后的独立生物标志物,WHO分级也是如此。通过Kaplan-Meier分析所确定的总生存曲线显示,患者具有较高BCAR4表达导致较差的结果。总之,BCAR4在神经胶质瘤中上调,与临床严重程度和预后不良呈正相关。
       为了确定BCAR4在神经胶质瘤中的功能,构建了靶向BCAR4和BCAR4过表达质粒的shRNA,以分别进行功能丧失和功能获得测定。用shBCAR4或shCtrl转染表达高水平BCAR4的U87细胞,用BCAR4或pcDNA3.1转染NHAs细胞。BCAR4表达被沉默在U87细胞但在n已细胞显着过表达的成功。证明了NHAs细胞在BCAR4异位表达的情况下被转化,BCAR4过表达的NHAs细胞中形成恶性集落。下面MTT测定证实BCAR4的敲低抑制细胞存活中的U87细胞,而在n已细胞BCAR4的上调增加的存活率。BCAR4沉默在U87细胞减少的集落形成的能力,而BCAR4的强制表达增加菌落在n已细胞的数量。这些数据表明BCAR4促进胶质瘤细胞中的细胞增殖。为了进一步确定BCAR4如何影响胶质瘤细胞中的细胞增殖,接下来进行流式细胞术分析以确认其是否参与细胞周期进程和细胞凋亡。BCAR4的敲低显着增加了G1期细胞的百分比,并且还降低了S期或G2期细胞的百分比。与此相反,细胞在G1期的比例明显下降,而在S或G2细胞的百分比已细胞下BCAR4过表达。BCAR4沉默的U87细胞中细胞凋亡率显着受到刺激,而BCAR4过表达的NHAs细胞中细胞凋亡率明显下降。总之,BCAR4通过促进细胞周期进程和抑制神经胶质瘤细胞中的细胞凋亡而促进细胞增殖。
       由于胶质瘤是脑恶性肿瘤中最常见的癌症类型,患有这种疾病的患者通常效果不佳,因此迫切需要更有效的胶质瘤治疗方法。但在此之前,应该探索更好地理解胶质瘤发展和进展的潜在机制。最近,lncRNAs在胶质瘤中发挥关键作用。例如,CRNDE通过减弱PIWIL4轴来促进神经胶质瘤的恶性进展。lncRNABCAR4被上调并在乳腺癌中作为致癌基因发挥作用。发现BCAR4在胶质瘤中也显着上调,并且是胶质瘤细胞增殖和肿瘤生长的重要因素,在其他癌症中一致地揭示了BCAR4作为胶质瘤中的前肿瘤基因。
       在机械上,研究人员发现BCAR4可以激活PI3K信号通路,已经确定其在调节细胞增殖中具有重要意义,PI3K途径在胶质瘤中也起着重要作用,例如,miR-93通过激活PI3K信号通路促进胶质瘤细胞增殖。在BCAR4影响的神经胶质瘤进展中也证实了PI3K途径的意义。证实了BCAR4通过与EGFR蛋白的相互作用影响了该途径,LINC00152通过EGFR激活的PI3K途径促进胃癌细胞增殖。由PI3K的激活剂740Y-P进行的拯救测定进一步验证了BCAR4通过PI3K途径在胶质瘤中发挥其致癌功能。
       总之,BCAR4可能作为胶质瘤诊断和预后的潜在生物标志物。本研究中发现的新型BCAR4轴可能有助于开发治疗胶质瘤患者的新治疗策略。最后,需要在未来进行更多实验来确认抑制该轴是否会改善胶质瘤患者的疼痛和预后。